Se situant trois ans après la fin du premier épisode, Dead Space 2 verra Isaac envoyé sur The Sprawl, une station spatiale située sur l'un des satellites naturels de Saturne, et qui est en fait un espace de vie civil, le joueur évoluera donc dans des centres commerciaux, des écoles ou encore des églises, infecté par les Necromorphs.
Le système d'upgrade sera plus complexe, avec des classes de spécialisations, permettant de réellement personnaliser son personnage, qui sera d'ailleurs amené à discuter avec d'autres personnages, il est d'ailleurs précisé que la personnalité d'Isaac sera davantage mise en avant.
Un mode multi-joueurs devrait également être présent.
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